Il paradosso degli effetti rari

I casi di rare trombosi associati alla vaccinazione con i vaccini AstraZeneca e Johnson & Johnson sono stati oggetto di ampie discussioni nel corso degli ultimi giorni. Il problema ha attirato l’attenzione delle Autorità sanitarie europee e statunitensi ed ha sollevato forti preoccupazioni nell’opinione pubblica. Si tratta di un fenomeno che in termini assoluti è marginale, ma che, paradossalmente, è stato evidenziato proprio perché raro.

Infatti, se invece di provocare patologie rare un vaccino avesse semplicemente incrementato la probabilità di una patologia comune, sarebbe stato molto più difficile ottenere una evidenza statistica di tale effetto. Mi spiego facendo due semplici calcoli:

• Per i 34 milioni di persone che in Europa hanno ricevuto il vaccino AstraZeneca sono stati evidenziati 224 casi di rare trombosi. Il numero atteso per i non vaccinati è pari a circa una decina di casi. 224 contro 10 significa un rapporto “segnale/rumore” tale da permettere una accurata quantificazione del fenomeno. 

• In Italia (circa 60 milioni di abitanti) ogni mese si verificano circa 12.000 casi di infarto. Parliamo di un numero medio, ma il numero esatto di infarti che viene registrato ogni mese è soggetto ad ampie fluttuazioni. Aldilà dei fattori stagionali o di altri effetti esogeni come lo stress causato dalla pandemia, dobbiamo tenere conto delle fluttazioni statistiche intrinseche che incidono sul dato. Una stima "brutale" di tali fluttuazioni si ottiene calcolando la radice quadrata di 12.000, da cui si ricava - come ordine di grandezza - almeno 100 casi al mese. Ipotizziamo che i vaccini aumentino del 2% la probabilità di avere un infarto nel mese successivo alla vaccinazione (si tratta - a scanso di equivoci - di una congettura che non ha alcun fondamento scientifico e serve solo per fare un esempio). Supponendo che in un mese siano vaccinate 10 milioni di persone, il numero medio atteso per gli infarti mensili passerebbe da 12.000 a 12.040 casi. L'aumento corrisponde all'incremento del 2% della quota base di 2.000 infarti che ci aspettiamo per i 10 milioni di cittadini che hanno ricevuto il vaccino. Ogni mese, registreremmo 40 casi in più, ma sarebbe molto difficile individuarli perché l’incremento si confonderebbe con le fluttuazioni statistiche.

Come si vede, un effetto collaterale che produca un aumento di patologie comunemente diffuse è difficilmente individuabile, mentre è identificato più facilmente quando gli effetti si collocano nella categoria delle patologie rare. In generale, il rischio è quello di sovrastimare l’importanza di eventi rari perdendo di vista altri effetti che potrebbero essere – in termini di impatto reale – anche più rilevanti. Senza contare che i danni della pandemia hanno un impatto enormemente più grande rispetto a tutti gli effetti collaterali evidenziati.

Gli USA verso una sospensione nella somministrazione del vaccino Johnson & Johnson

Proprio nel giorno in cui dovrebbero finalmente arrivate anche in Italia le prime dosi del vaccino monodose prodotto da Johnson & Johnson (J&J), giunge la notizia che le autorità sanitarie americane hanno chiesto di sospendere temporaneamente la somministrazione di tale vaccino. L'allarme è scattato a seguito della segnalazione di 6 casi di rare trombosi celebrali che hanno colpito giovani donne, provocando un decesso ed un ricovero in gravi condizioni. Complessivamente, fino ad oggi, in USA sono state somministrate 7 milioni di dosi del vaccino J&J ed ulteriori 9 milioni di dosi sono pronte per la somministrazione.

Il numero di casi segnalati è pari a circa 2,5 volte il numero dei casi normalmente attesi per questo tipo di eventi nell'arco di un mese per 7 milioni di persone (secondo quanto riportato in letteratura il valore atteso va da 3 a 4 casi all'anno per 1 milione di persone, con una forte incidenza, pari a circa il 75%, di giovani donne). Sono numeri piccoli, soggetti a grandi fluttuazioni statistiche e si tratta di eventi che talvolta non sono semplici da diagnosticare. Certamente l'attenzione mediatica generata dalla vicenda AstraZeneca ha aumentato il livello di attenzione dei medici e ha indotto le Autorità sanitarie ad agire con estrema prontezza.

Sulla base di quanto riportato dalla stampa americana non è possibile concludere che esista una relazione di causa-effetto tra la vaccinazione con il farmaco J&J e gli eventi segnalati. La frequenza degli eventi diagnosticati in USA è molto minore rispetto a quella evidenziata in Europa con il vaccino AstraZeneca e soprattutto bisognerebbe escludere che le persone colpite avessero recentemente assunto eparina, considerato che gli eventi segnalati sono annoverati tra i possibili effetti collaterali di tale farmaco.

La motivazione ufficiale che accompagna la richiesta di sospensione nella somministrazione del vaccino J&J fa riferimento al fatto che le strutture sanitarie non sarebbero adeguatamente preparate per la diagnosi ed il trattamento degli eventuali eventi avversi che dovessero accadere. In particolare, la FDA fa riferimento al fatto che queste rare forme di trombosi cerebrali richiedono un trattamento diverso rispetto alle forme di trombosi più comuni:

"Treatment of this specific type of blood clot is different from the treatment that might typically be administered. Usually, an anticoagulant drug called heparin is used to treat blood clots. In this setting, administration of heparin may be dangerous, and alternative treatments need to be given".

Vedremo, nel corso delle prossime ore, quali saranno le decisioni prese negli Stati Uniti (domani - mercoledì - si riunisce il comitato incaricato di analizzare i dati) e soprattutto quale sarà la ricaduta di quanto sta attualmente succedendo in USA sulla campagna vaccinale europea, già seriamente compromessa a causa della vicenda AstraZeneca.

Sempre sullo stesso argomento vi segnalo una nota apparsa sul British Medical Journal (BMJ) nella quale si descrivono due studi (non ancora sottoposti a referee) relativi ad alcuni casi di rare forme di trombosi associate con le vaccinazioni fatte con il prodotto AstraZeneca. Ambedue i lavori suggeriscono che tali eventi siano legati ad una forma di predisposizione genetica, ma si tratta di studi basati su un numero limitato di casi che non consentono di trarre conclusioni definitive.

Il vaccino Pfizer BioNTech meno efficace rispetto alla variante sudafricana

Uno studio sul campo realizzato in Israele - non ancora sottoposto al giudizio dei referee - suggerisce che il vaccino Pfizer BioNTech offra una protezione ridotta per la variante sudafricana. Lo studio è stato realizzato analizzando circa 400 casi di contagio (sia sintomatico che asintomatico) verificati tra persone che avevano ricevuto almeno una dose vaccinale, suddividendoli in due gruppi: 

1. Positivi "parzialmente coperti" ovvero coloro che erano risultati positivi nel periodo compreso tra due settimane dopo la prima dose ed entro una settimana dalla seconda dose 
2. Positivi "coperti" ovvero coloro che erano risultati positivi nel periodo in cui il vaccino aveva ormai fornito la massima immunità, ovvero dopo almeno una settimana dalla seconda dose. 

Questi casi sono stati confrontati con un gruppo di controllo costituito da positivi riscontrati tra persone non vaccinate con caratteristiche simili per età, genere, etnia, data di contagio ed area di residenza. Complessivamente sono state eseguite le sequenze genetiche di 149 casi di positivi "coperti" e di 247 casi "parzialmente coperti". Un numero uguale di sequenze genetiche ha riguardato i relativi gruppi di controllo.

La maggior parte dei casi riscontrati appartenevano alla cosiddetta variante inglese (B.1.1.7) che ormai è dominante anche in Israele, ma una piccola parte dei casi (pari a circa l'1% dei casi per la popolazione non vaccinata) è stata attribuita alla variante sudafricana (B.1.351). La percentuale di analisi genetiche corrispondenti al virus "tradizionale" (il cosiddetto "wild type", WT) era pari a circa il 30% dei casi a fine gennaio 2021 e si è sostanzialmente azzerata nel corso di un mese.

Nel campione dei 149 casi "coperti" è stata osservata una presenza della variante sudafricana 8 volte superiore rispetto al gruppo di controllo, cosa che ha fatto nascere il sospetto di una minore efficacia del vaccino rispetto a questa variante. Nello stesso campione non è stata osservata una differenza statisticamente significativa tra vaccinati e non vaccinati per quanto riguarda la presenza della variante inglese.

Le sequenze genetiche dei 247 casi "parzialmente coperti" hanno mostrato una frequenza della variante inglese superiore rispetto ai non vaccinati, mentre non è stata osservata una differenza statisticamente significativa rispetto alla variante sudafricana. 

I limiti di questo studio, come sottolineato dagli stessi Autori, sono legati al ridotto numero di casi considerati per la variante sudafricana e per il ceppo virale WT. Inoltre, come ricordato precedentemente, lo studio è stato condotto in un arco di tempo (fine gennaio - inizio marzo 2021) che ha coinciso con una veloce variazione della circolazione dei diversi ceppi virali e questo può avere influito sulla qualità dei dati. 

Pur con questi limiti, il sospetto che il vaccino Pfizer BioNTech offra una minore protezione rispetto alla variante sudafricana sembra fondato, anche se servono ulteriori indagini prima di poter trarre conclusioni definitive. 

Tra le conclusioni dell'articolo, mi sembra importante sottolineare l'importanza del monitoraggio accurato delle varianti virali. La diffusione dei vaccini rischia di esercitare una "pressione selettiva" rispetto ad alcuni ceppi virali attualmente in circolazione che, associata alla possibile importazione di nuovi ceppi virali, potrebbe rapidamente rendere necessaria la somministrazione di un terzo richiamo vaccinale. Se vogliamo evitare di essere colti impreparati da una possibile "quarta ondata" pandemica bisogna tenere la situazione sotto attento controllo.

L’orizzonte incerto delle vaccinazioni anti Covid

Aldilà dei ritardi che caratterizzano l’attuale sviluppo della campagna vaccinale in molti Paesi europei, la situazione complessiva delle vaccinazioni a livello mondiale è ancora piena di incognite. Ci sono numerosi problemi aperti e si sta consolidando un vasto consenso sul fatto che le vaccinazioni anti Covid potrebbero essere necessarie ancora per molti anni.

Qui di seguito ho provato ad elencare alcuni dei punti che - secondo me - sono più rilevanti:

• Israele e Gran Bretagna si apprestano a tornare ad una vita quasi “normale” grazie al risultato delle estese campagne vaccinali sviluppate nei due Paesi. Pur seguendo strategie vaccinali molto diverse, Israele e Gran Bretagna sono riusciti ad ottenere una sostanziale riduzione sia dei contagi che dei decessi. Non sappiamo se questi risultati saranno duraturi nel tempo, ma intanto sono stati raggiunti. 

• Da altri Paesi come Ungheria e Cile arrivano segnali che sembrano negare la validità della equazione “più vaccini = meno contagi e meno decessi”. Malgrado ambedue i Paesi siano molto avanti nella vaccinazione dei loro cittadini, il livello dei contagi e dei decessi è ancora elevatissimo e sembra che le campagne vaccinali abbiano avuto una influenza trascurabile sull'evoluzione della pandemia. Potrebbe essere un effetto legato al vasto uso di vaccini cinesi, caratterizzati da una limitata efficacia. Si tratta comunque di casi che vanno approfonditi, anche alla luce della possibile circolazione di nuove varianti virali o di particolari situazioni sociali che potrebbero aver ridotto l’impatto delle campagne vaccinali.
  

  

  Somministrazione di almeno una dose vaccinale in alcuni Paesi tra cui l'Italia. Tratto da Our World in Data
  

  
  

Andamento della prevalenza virale (casi per ogni 100.000 abitanti misurati nel corso delle ultime due settimane) in funzione della percentuale di popolazione che ha ricevuto almeno una dose vaccinale in alcuni Paesi tra cui l'Italia. La linea tratteggiata è una linea per gli occhi e non ha alcuna pretesa predittiva

 

Andamento dei decessi Covid (casi per ogni 100.000 abitanti misurati nel corso delle ultime due settimane) in funzione della percentuale di popolazione che ha ricevuto almeno una dose vaccinale in alcuni Paesi tra cui l'Italia. Il dato ungherese (pari a circa 36 decessi) non è mostrato perché è molto fuori-scala. Il dato della Gran Bretagna è probabilmente sotto-stimato. La linea tratteggiata è una linea per gli occhi e non ha alcuna pretesa predittiva

• I dati dei contagi e dei decessi negli Stati Uniti mostrano un forte miglioramento rispetto al picco pandemico registrato all'inizio del 2021, ma da circa un mese e mezzo sembra che i contagi abbiano smesso di scendere. Non si capisce se ci sia un effetto legato alla circolazione di nuove varianti o se sia semplicemente il risultato di riaperture troppo affrettate. In altre parole le vaccinazioni (che tra l'altro in USA si fanno con le due dosi alle distanze canoniche) da sole non bastano per azzerare il picco pandemico.
  

• Al momento non abbiamo dati attendibili sulla durata temporale della protezione fornita dai vaccini. Semplicemente non c’è stato ancora il tempo per misurarla. Tuttavia, anche assumendo che la protezione possa durare a lungo (due o più anni), la diffusione di nuove varianti virali insensibili agli attuali vaccini potrebbe costringerci alla somministrazione di richiami periodici. Si porrà il problema di passare dalla attuale fase emergenziale ad un nuovo approccio, non dissimile rispetto a quello che viene seguito per contrastare le epidemie influenzali stagionali.

• Aldilà degli aspetti organizzativi, la scelta dei vaccini dovrà tenere conto del fatto che i prodotti basati su un vettore virale non sono adatti per somministrazioni ripetute (a meno di non cambiare ogni volta l’adenovirus che viene utilizzato come vettore). 

• Alla luce delle considerazioni precedenti, sembra che i vaccini del tipo ad mRNA si stiano affermando come i più efficaci ed affidabili tra tutte le diverse tipologie di vaccini attualmente presenti sul mercato. Senza contare che i vaccini basati su questa tecnologia sono quelli più facilmente adattabili alle nuove varianti. Se questa valutazione fosse confermata, sarà opportuno riconsiderare anche alcune scelte strategiche di medio-lungo periodo come quella italiana di sostenere lo sviluppo di un vaccino nazionale del tipo a vettore virale.

• Rimane irrisolto il problema della vaccinazione della parte più povera del Mondo. Aldilà degli aspetti etici che pochi sembrano rammentare, ignorare questo problema significa lasciare una autostrada aperta per le varianti virali, con potenziali ricadute negative per tutti, anche i più ricchi. 

• Si alzano numerose le voci che chiedono di eliminare i brevetti dai vaccini, liberalizzandone la produzione. Peccato che oltre al brevetto, bisognerebbe avere accesso anche al cosiddetto know-how, il che significa poter formare personale ad altissimo livello di specializzazione e disporre di sofisticate attrezzature. Senza contare che se non si continua a fare ricerca avanzata, gli attuali vaccini potrebbero diventare, già tra pochi mesi, delle armi spuntate. C’è senz’altro il problema del ruolo che gli Stati e le Organizzazioni internazionali devono svolgere per sviluppare una adeguata capacità produttiva e per distribuire i vaccini con costi contenuti ed in modo diffuso, ma la battaglia sui brevetti rischia di diventare – a mio avviso – una questione di impatto più ideologico che pratico.

L'ultima cena

I quotidiani sardi riportano il caso di un imprenditore cagliaritano di 81 anni, morto a causa della Covid-19 dopo essere stato contagiato durante una cena organizzata in occasione del suo compleanno, proprio allo scadere dell'effimera "zona bianca" che aveva recentemente interessato la Sardegna.

La riunione conviviale, organizzata in un ristorante, ha provocato complessivamente 43 contagi (contando i contagi diretti e quelli indiretti), ma per lo sfortunato imprenditore il contagio è stato rapidamente seguito dal decesso. Non è servito a nulla il fatto che, pochi giorni prima, avesse ricevuto la prima dose vaccinale: evidentemente non è bastata per fornirgli una protezione almeno parziale rispetto alle forme più gravi della malattia.

Le statistiche non si fanno raccogliendo aneddoti, ma questa storia è emblematica di come la Covid-19 possa fare seri danni quando il pericolo di contagio viene sottovalutato.

I vaccini cinesi "funzionicchiano"

 

Con una modalità che a molti è apparsa inusuale, le Autorità cinesi hanno ammesso che i due vaccini  prodotti in Cina, Sinovac e Sinopharm sono caratterizzati da una bassa efficacia. In generale, i dati disponibili sui vaccini cinesi sono piuttosto limitati. Nel caso specifico del Sinovac, le Autorità sanitarie brasiliane hanno valutato una efficacia dell'ordine del 50%, molto inferiore rispetto al 78% dichiarato inizialmente dalla Autorità cinesi. Secondo le statistiche ufficiali, i due vaccini cinesi sono stati fin qui somministrati ad oltre 150 milioni di persone e sono stati distribuiti in oltre 22 Paesi esteri (in Europa solo l'Ungheria). Ambedue i vaccini usano la tecnica tradizionale del virus inattivato.

Le Autorità cinesi hanno anche annunciato di aver iniziato la sperimentazione clinica di un nuovo vaccino basato sulla tecnica ad mRNA. Nel frattempo si stanno valutando diverse strategie atte a migliorare l'efficacia dei vaccini già disponibili. A livello puramente speculativo è possibile pensare alla combinazione di due diversi vaccini per la prima e la seconda dose, così come si potrebbe tentare di migliorare l'efficacia dei vaccini ottimizzando il tempo trascorso tra la somministrazione della prima e della seconda dose.

Considerati i dati deludenti relativi all'efficacia vaccinale, sembra definitivamente tramontare l'ipotesi di considerare i produttori cinesi come fornitori di dosi supplementari che aiutino l'Europa a superare l'attuale carenza di vaccini anti Covid.

Lo strano caso ungherese

Se andate a vedere le statistiche ECDC, l'Ungheria (9,8 milioni di abitanti, paragonabile alla Lombardia) appare - in questo momento - come il Paese europeo più severamente colpito dalla pandemia: il livello dei contagi si attesta a 1.118 contagi per ogni 100.000 abitanti, mentre quello dei decessi ha raggiunto il livello di 356 casi per ogni milione di abitanti. I valori sono misurati su base bi-settimanale.

Il livello di restrizioni introdotto nel Paese per cercare di limitare la circolazione del virus è simile a quello di una zona arancio-rossa italiana (cinema, teatri ed altre attività al chiuso sospese, ristoranti e bar funzionanti solo per asporto). Se si osserva il livello delle vaccinazioni, l'Ungheria svetta come uno dei Paesi europei che ne hanno fatte di più. Il grafico che segue è eloquente:

Distribuzione per fasce d'età della frazione di cittadini ungheresi che hanno ricevuto almeno una dose  vaccinale. Tratto da ECDC

La curva dei contagi ungheresi mostra una rapida salita, a partire dalla seconda metà di febbraio, causata dalla diffusione della variante inglese e ha fatto registrare il punto di massimo verso la fine dello scorso mese di marzo. La curva dei decessi sembra essere arrivata al punto di massimo proprio in questa seconda settimana di aprile, ma non c'è ancora evidenza di una prossima discesa.

Eppure, come si vede dalla figura mostrata sopra, oltre la metà della fascia di cittadini ungheresi di 60 e più anni ha già ricevuto almeno una dose vaccinale. Non si capisce come sia possibile che, in questo momento, l'Ungheria registri una situazione così critica: più del doppio dei contagi e - soprattutto - quasi 5 volte i decessi rispetto alla media europea.

Va detto che il Presidente Orban, noto leader dei sovranisti europei, si è distinto anche per l'acquisto diretto di vaccini non ancora autorizzati da EMA. Oltre ai 4 vaccini autorizzati dall'EMA, l'Ungheria ha autorizzato la somministrazione di due vaccini cinesi prodotti da CanSino e Sinopharm e del russo Sputnik V. Una larga parte dei cittadini ungheresi sono stati vaccinati proprio con questi prodotti. 

La recente controversa storia dei vaccini russi forniti alla Slovacchia che non sarebbero stati conformi rispetto alle specifiche getta qualche ombra sull'intera faccenda: "Siamo sicuri che i cittadini ungheresi abbiano sempre ricevuto vaccini verificati ed efficaci"?