Segnalazione da Nature Medicine: i danni cardiaci a lungo termine legati alla Covid-19

Vi segnalo un articolo apparso recentemente su Nature Medicine dove sono stati studiati i danni cardiaci a lungo termine (per un periodo di 12 mesi a partire da 30 giorni dopo il primo tampone positivo) riscontrati tra un campione di oltre 150 mila pazienti che avevano contratto la Covid-19. Il confronto è stato fatto con un ampio gruppo di persone che non avevano contratto la Covid-19 ed ha messo in evidenza una forte incidenza di diversi tipi di disturbo cardiaco.

La figura seguente, tratta dal lavoro citato, mostra di quanto cresca l'incidenza di alcune patologie cardiache. Il dato non è disaggregato in base alla gravità del contagio. Questo punto è discusso nell'articolo, mostrando come l'incidenza sia decisamente più alta per coloro che vengono ospedalizzati.

 

Nel grafico a sinistra è mostrato il rapporto (HR) tra l'incidenza di alcune patologie cardiache tra persone che abbiano contratto la Covid-19 confrontato con persone che non siano state infettate. La linea verticale tratteggiata corrisponde al valore di HR = 1 ovvero alla situazione in cui non ci sia un aumento dell'incidenza. I dati si riferiscono ad un periodo di 12 mesi a partire da 30 giorni dopo il primo tampone positivo. Nel grafico a destra viene mostrato il valore dell'eccesso di incidenza (casi per 1.000 persone) registrato nelle persone guarite dalla Covid-19.

Che uno degli effetti a medio-lungo termine della Covid-19 fosse legato ad una maggiore incidenza di patologie cardiache era noto da tempo, ma questo studio fornisce una analisi quantitativa che ci permette di dare la giusta dimensione al problema. Si tratta di un dato importante perché - giustamente - c'è stata molta attenzione sui possibili effetti avversi delle vaccinazioni, ma quando si valutano tali effetti dobbiamo considerare anche i rischi associati al contagio che - come si capisce leggendo questo articolo - sono particolarmente significativi, soprattutto per chi contrae le forme più gravi della malattia, tali da richiedere un ricovero ospedaliero.

Segnalazione da The Lancet Respiratory Medicine: seri dubbi sull'efficacia del plasma iperimmune anche per il trattamento precoce di pazienti ad alto rischio

La questione dell'uso del plasma iperimmune (plasma con elevata densità di anticorpi donato da persone che siano recentemente guarite dalla Covid-19) per la cura dei pazienti Covid è stata oggetto di un ampio dibattito fin dall'inizio della pandemia. L'idea non era nuova ed era stata sperimentata in precedenza per la cura di altre patologie: alcuni si erano spinti a sostenere che potesse essere la cura risolutiva per combattere la pandemia di Covid-19.

Ad un certo punto, alcuni leader politici improvvisatisi esperti in medicina, hanno fortemente sostenuto la cura, ipotizzando che chi avanzava dei dubbi sulla sua efficacia lo facesse solo per favorire le multinazionali del farmaco, interessate a vendere i loro costosi vaccini. Queste prese di posizione hanno "avvelenato i pozzi", dando alla questione una assurda colorazione politica.

Dopo le prime improvvisate sperimentazioni, sono arrivati gli studi fatti in ambiente controllato ed in doppio cieco (né i pazienti, né i medici sapevano a chi veniva somministrato il farmaco e chi riceveva il placebo). Questi studi hanno riguardato inizialmente i casi di malattia più grave e non hanno fornito alcuna evidenza sull'efficacia del plasma iperimmune per ridurre il rischio di decesso o i tempi di decorso della malattia grave.

Recentemente la rivista The Lancet Respiratory Medicine ha pubblicato un nuovo studio che ha coinvolto volontari a cui il plasma iperimmune è stato somministrato pochi giorni dopo la comparsa dei sintomi, prima che si verificassero eventuali criticità.

In pratica, questa sperimentazione era orientata a comprendere se il plasma iperimmune, somministrato subito dopo la comparsa dei sintomi, potesse costituire una valida alternativa rispetto agli anticorpi monoclonali o ai nuovi farmaci antivirali (in particolare il Paxlovid) per prevenire ricoveri e decessi nei pazienti classificabili come "ad alto rischio" (coloro che, a causa dell'età e/o della presenza di altre patologie, corrono rischi elevati di sviluppare gravi complicanze).

Purtroppo, non c'è stata alcuna evidenza statistica di una evoluzione diversa della malattia tra chi aveva ricevuto il placebo e chi era stato trattato con plasma iperimmune. Alcuni studi precedenti avevano ipotizzato che il plasma iperimmune potesse fornire un certo livello di protezione per prevenire l'insorgenza di gravi complicanze, ma questo nuovo lavoro si conclude escludendo che tale trattamento possa essere efficace.

In un commento apparso sulla stessa rivista viene fatto il punto della situazione, evidenziando come la preparazione di farmaci basati su plasma iperimmune possa essere influenzata da vari fattori, non sempre semplici da tenere sotto controllo. In particolare, il trattamento che viene fatto per eliminare l'eventuale presenza di agenti patogeni presenti nel plasma potrebbe alterare, almeno in parte, gli anticorpi, riducendo l'efficacia del farmaco.

Ammesso e non concesso che il plasma iperimmune possa avere una certa efficacia per il trattamento precoce di pazienti ad alto rischio, si tratta comunque di un livello di efficacia limitato, decisamente inferiore rispetto a quello che viene garantito dai nuovi farmaci antivirali come il Paxlovid. 

Qualcuno sostiene che il plasma iperimmune potrebbe essere una soluzione comunque "utile" per i Paesi più poveri, che non possono permettersi i costosi antivirali (il costo di un singolo trattamento è pari a circa 700 US$). 

Personalmente non la trovo una buona idea. Dal punto di vista etico, non mi pare accettabile che i Paesi ricchi usino farmaci altamente efficaci, riservando ai Paesi poveri i farmaci poco (o per nulla) efficaci. Ricordo inoltre che, fin dal primo annuncio dello sviluppo del Paxlovid, Pfizer aveva comunicato di avere già previsto la cessione a titolo gratuito della licenza per la produzione e distribuzione del Paxlovid nei Paesi più svantaggiati. Quindi la soluzione si può trovare aiutando i Paesi più poveri ad ottenere i farmaci migliori.

Aggiornamento sulla pandemia in Italia: finalmente calano (sia pure di poco) anche i decessi

Nel corso dell'ultima settimana il numero di pagine scaricate da questo blog ha superato quota 400 mila. Grazie ai lettori e alle lettrici, sperando che la pandemia svanisca al più presto e che tutti noi possiamo dedicarci a discutere di argomenti meno drammatici

Dopo 15 settimane di continuo aumento, questa settimana assistiamo finalmente ad un calo dei decessi Covid segnalati in Italia:

Decessi Covid giornalieri segnalati in Italia (linea grigia). La linea rossa è la stima del valore medio dei decessi giornalieri, fatta su base settimanale.

Il numero dei decessi è ancora decisamente alto, ma non ci sorprende il fatto che siano passate alcune settimane dal momento del superamento dei picco dei contagi. Purtroppo sappiamo che - quando ci sono molti contagi - 2 o 3 settimane dopo arriva il triste conto da pagare in termini di vite umane. 

In termini di letalità (rapporto tra decessi e numero di contagi), il numero di decessi che stiamo osservando è relativamente basso (ricordo che l'incidenza media dei contagi a gennaio era dell'ordine di circa 300 contagi giornalieri per ogni 100 mila abitanti). Parliamo quindi di 1 decesso ogni 500 contagi, un dato molto più basso rispetto a quelli a cui ci eravamo abituati nel 2020. 

Il maggior numero di tamponi fatti e la minore gravità media dei contagi indotti dal ceppo virale Omicron non bastano - da soli - a spiegare questa minore letalità. Basta vedere il dato relativo allo stato vaccinale dei deceduti, con una letalità decisamente superiore per le persone non vaccinate. Se teniamo conto che circa il 40% dei decessi registrato a livello nazionale riguarda la minoranza di persone non vaccinate, capiamo come i vaccini abbiano sostanzialmente cambiato la situazione.

Tutti gli altri indicatori statistici sono in rapido miglioramento. Partiamo dai contagi:

Contagi segnalati in Italia (linea grigia). La linea blu è la media dei contagi giornalieri, stimata su base settimanale

Il grafico che vi presento qui sotto lo abbiamo studiato con attenzione qualche settimana fa, quando cercavamo ansiosamente un segnale che ci confermasse di avere superato il punto di massimo dei contagi. Attualmente la situazione è decisamente tranquilla con una discesa dei contagi che si sta via via consolidando:

Variazione percentuale dei contagi rispetto allo stesso giorno della settimana precedente. A parte alcune anomalie dovute alla presenza di festività infrasettimanali, questa figura è proporzionale alla derivata logaritmica della curva dei contagi (lo 0 corrisponde al massimo dei contagi). Attualmente il dato è stabilmente negativo (curva dei contagi in calo quasi esponenziale).

Se analizziamo il dato dei posti letto occupati nei reparti Covid degli ospedali italiani, notiamo che questa settimana siamo finalmente scesi sotto la soglia psicologica dei 20 mila ricoverati.

Variazione percentuale dei posti letto occupati nei reparti Covid degli ospedali italiani

Il dato di questa settimana indica che, complessivamente, c'è stato un calo dell'8% del numero di posti letto occupati nei reparti Covid degli ospedali italiani. Il calo è stato più pronunciato per le terapie intensive piuttosto che per i reparti ordinari. Nella figura seguente mostro - su scala semi-logaritmica - l'andamento assoluto dei posti letto occupati in terapia intensiva e quello dei posti letto occupati complessivamente.

Posti letto occupati nei reparti Covid degli ospedali italiani. Le linee nere tratteggiate permettono di confrontare la situazione odierna con quella registrata un mese fa. Si nota che il numero totale di ricoverati attuali è simile a quello che c'era un mese fa, mentre per le terapie intensive c'è stato un significativo miglioramento

Questo dato è confermato dalla curva delle nuove entrate in terapia intensiva registrate settimanalmente per un campione di 100 mila abitanti: ormai da 4 settimane il dato sta rapidamente scendendo. Questo potrebbe essere un effetto legato anche alla progressiva avanzata di Omicron che ormai ha completamente sostituito Delta come variante dominante.

Nuove entrate settimanali in terapia intensiva, normalizzate rispetto ad un campione di 100 mila abitanti

 

Il dato dei contagi e dei ricoveri in Trentino è più o meno allineato rispetto alla media nazionale. Durante le ultime settimane il Trentino ha ripetutamente sfiorato la soglia di ricoveri che l'avrebbe portato in zona arancione, ma ormai il peggio dovrebbe essere passato ed i reparti Covid dovrebbero incominciare a svuotarsi, anche senza ricorrere a massicci trasferimenti di pazienti nelle cliniche private.

Numero di posti letto Covid occupati negli ospedali del Trentino

L'unico dato che ancora preoccupa è quello dei contagi rilevati nelle RSA che attualmente corrispondono a quasi il 2% di tutti i contagi registrati a livello provinciale (il dato è più che doppio rispetto a quello atteso sulla base del numero degli ospiti delle RSA). Dati analoghi sono stati osservati a livello nazionale e probabilmente sono dovuti ad un ritardo temporale  dei tempi di propagazione dell'onda pandemica all'interno delle RSA. 

 

In pratica, la catena temporale dei contagi è quella che abbiamo imparato a riconoscere durante le precedenti ondate pandemiche: prima si contagiano i giovani che hanno una vita sociale particolarmente attiva, poi si contagiano i genitori ed infine i nonni (e i bisnonni quando ci sono). 

 

Il fatto confortante è che la grandissima maggioranza degli ospiti delle RSA sono vaccinati con 3 dosi ed i casi di contagio grave sono relativamente pochi.

 

Numero di ospiti delle RSA del Trentino che risultano virologicamente positivi

1, 2, 3, 4: le dosi non finiscono mai?

All'inizio del 2021, quando circolava la variante Alpha, molti sostenevano che una sola dose vaccinale (parliamo ovviamente dei vaccini che di dosi ne prevedevano 2) sarebbe stata sufficiente per garantire una copertura ragionevole alle persone vaccinate. Rimandando la somministrazione della seconda dose, si cercava di utilizzare le poche dosi vaccinali allora disponibili per garantire un certo livello di immunità alla maggior parte di persone possibili.

A metà 2021, con la diffusione della variante Delta, fu chiaro che una sola dose vaccinale offriva una copertura troppo bassa e chi aveva allungato i tempi tra la somministrazione della prima e della seconda dose fu costretto a ritornare rapidamente sui suoi passi.

A fine luglio 2021, Israele - che aveva iniziato a vaccinare la sua popolazione nel dicembre 2020 - mise in evidenza come, passati più di 6 mesi dopo la somministrazione della seconda dose vaccinale, ci fosse un sensibile calo del livello di protezione rispetto alla variante Delta. A inizio Agosto 2021 Israele iniziò la somministrazione su larga scala della terza dose vaccinale (ricordo che Israele ha utilizzato sempre e quasi esclusivamente il vaccino ad mRNA prodotto da Pfizer-BioNTech). 

L'idea di utilizzare un richiamo (booster) fu accolta inizialmente con un certo scetticismo da parte degli altri Paesi che si limitarono - inizialmente - a prevedere la somministrazione della terza dose solo per le persone particolarmente fragili (immunodepresse). 

La progressiva espansione del ceppo virale Delta ha convinto rapidamente tutti i Paesi a seguire la strada tracciata da Israele. Perfino la Gran Bretagna ha messo da parte l'orgoglio "Brexiter", abbandonando l'utilizzo del vaccino anglo-svedese AstraZeneca e utilizzando Pfizer-BioNTech per la somministrazione della terza dose vaccinale.

A fine 2021, con l'arrivo della variante Omicron, tutto il Mondo ha osservato un forte calo nel livello di protezione che i vaccini offrono rispetto a qualsiasi forma di contagio, ma - almeno per chi aveva ricevuto la terza dose vaccinale - il livello di protezione rispetto ai contagi più gravi (quelli che comportano un ricovero o addirittura un decesso) è rimasto ancora elevato.

Israele, anticipando ancora una volta tutti gli altri Paesi, ha deciso di partire con un ulteriore richiamo (quarta dose), ma i risultati non sembrano essere stati particolarmente brillanti. Pur in presenza di un aumento degli anticorpi, i vaccinati con la quarta dose non hanno acquisito un maggiore livello di protezione contro una qualsiasi forma di contagio dovuta alla variante Omicron. Ci potrebbero essere dei miglioramenti rispetto alle forme di contagio più gravi, ma - almeno fino ad oggi - non sono ancora disponibili dati statistici affidabili su cui basare valutazioni di tipo quantitativo.

Israele, dopo aver somministrato la quarta dose vaccinale a poco meno di 700 mila cittadini over-60, ha di fatto rallentato al campagna per la somministrazione della quarta dose. Il Ministero della Salute israeliano attualmente considera come "vaccino valido" quello per il quale l'ultima dose vaccinale è stata inoculata da meno di 6 mesi, mentre per coloro che hanno superato la soglia dei 6 mesi si parla di "vaccino senza validità". La situazione attuale è mostrata nella figura seguente:

Stato vaccinale della popolazione israeliana. Elaborato su dati del Ministero della Salute israeliano

In Europa e negli Stati Uniti l'onda associata alla variante Omicron ha ormai superato il punto di massimo e si avvia a calare abbastanza velocemente. La fortissima circolazione virale della variante Omicron ha di fatto esposto una frazione importante della popolazione ad una sorta di "immunizzazione di massa" che si somma alle vaccinazioni. L'incidenza dei contagi gravi tra coloro che avevano ricevuto le 3 dosi è stata, tutto sommato, limitata e decisamente inferiore rispetto a quella che ha riguardato i non vaccinati.

Rapporto di incidenza - in Italia - per contagi di diversa gravità calcolato tra persone non vaccinate e persone vaccinate con terza dose. Elaborato su dati ISS

Nel frattempo, la sperimentazione dei nuovi vaccini specificamente disegnati per la variante Omicron va avanti, anche se i primi dati disponibili non sembrano essere particolarmente brillanti.

Nessuno, in questo momento, è in grado di fare previsioni affidabili sul futuro della pandemia. Ci sono molte variabili che non siamo in grado di controllare, a cominciare dalla possibile comparsa di nuove varianti in grado di spodestare Omicron come ceppo dominante. Se il futuro di SARS-CoV-2 non si dovesse allontanare troppo dal ceppo Omicron, è probabile che le 3 dosi vaccinali possano continuare a garantire, ancora per molti mesi, una adeguata protezione contro i contagi più gravi. 

Molti esperti disegnano uno scenario simile a quello delle epidemie influenzali, con un richiamo vaccinale autunnale consigliato soprattutto per le persone più anziane o più esposte a rischio di contagio. Si tratta, vorrei sottolinearlo, di ipotesi ragionevoli, ma non suffragate - almeno fino ad oggi - da solidi dati scientifici.

Il rapporto annuale dell'AIFA sugli effetti avversi dei vaccini anti-Covid nell'anno 2021

L'AIFA ha pubblicato un corposo rapporto nel quale descrive tutti i tipi di eventi avversi che sono stati segnalati nel corso del 2021 dopo la somministrazione di un vaccino anti-Covid.

Il documento è molto esteso e analizza tutte le segnalazioni pervenute. Una dettagliata sezione (da pag, 92 a pag.105) è stata dedicata alle miocarditi e alle pericarditi avvenute dopo la somministrazione di un vaccino ad mRNA:

Tratto dal rapporto AIFA

I dati italiani sono perfettamente in linea con quelli di altri Paesi come, ad esempio, Israele e Stati Uniti. L'incidenza delle miocarditi è decisamente maggiore per i giovani maschi, con un picco che si registra nella classe d'età compresa tra 17 e 19 anni. Il fenomeno è pressoché trascurabile per le femmine, a qualsiasi età.

Viene confermato inoltre che le miocarditi, le pericarditi ed altri problemi di natura cardiaca segnalati da chi contrae la Covid-19 sono decisamente superiori (sia come frequenza che come gravità media) rispetto agli eventi avversi di tipo cardiaco che si possono verificare dopo la vaccinazione.

Segnalazione da Plos One: l'impatto della pandemia sull'aspettativa di vita

Due studiosi italiani (Stefano Mazzucco e Stefano Campostrini) hanno pubblicato su Plos One uno studio che analizza il cambiamento che la pandemia ha indotto sulla cosiddetta "aspettativa di vita alla nascita", un parametro statistico molto utilizzato dai demografi. In pratica, il valore riferito ad un determinato anno viene determinato stimando quanto sarebbe la vita media di una intera generazione se - nel corso dell'intera esistenza - vivesse sempre nelle condizioni (sanitarie, economiche e sociali) dell'anno considerato. 

L'arrivo della pandemia di Covid-19 ha determinato, a livello globale, un netto calo dell'aspettativa di vita alla nascita. Passando dal 2019 al 2020, il calo ha raggiunto il livello di 2,16 anni in Russia e di 1,85 anni in USA. Il valore italiano è calato di 1,34 anni, scendendo da 83,2 a 81,8 anni.

In alcuni rari casi, c'è stato un aumento: ad esempio in Nuova Zelanda e a Taiwan, l'aspettativa di vita alla nascita è aumentata di circa 0,8 anni.

La discesa di questo importante indicatore statistico smonta definitivamente la fake news secondo cui la Covid-19 sarebbe solo "una banale influenza" (parliamo del 2020, prima dell'arrivo dei vaccini). L'impatto sulla mortalità generale è stato importante quasi ovunque, anche se ci sono state forti differenze da Paese a Paese. Tali differenze non sono dovute soltanto alla diversa gravità della pandemia registrata a livello locale, ma dipendono fortemente anche dalla struttura demografica e sociale dei diversi Paesi. In generale, i Paesi ad alta densità abitativa, con una struttura demografica molto spostata in avanti con gli anni, hanno registrato - a parità di circolazione virale - riduzioni più significative della aspettativa di vita.

Questo tipo di analisi soffre di un problema ben noto: la difficoltà di disaggregare le diverse cause che possono incidere sulla stima di un indicatore statistico. Ad esempio, i Paesi che - nel corso del 2020 - hanno fortemente limitato la mobilità dei loro cittadini per contrastare la pandemia hanno beneficiato di una riduzione dei decessi dovuti a cause non-Covid (ad esempio, quelli legati agli incidenti stradali) che possono aver compensato, almeno in parte, l'eccesso di mortalità dovuto alla Covid-19.

Il lavoro pubblicato su Plos One riguarda i dati relativi al 2020 e ci vorrà ancora un po' di tempo per avere i dati definitivi relativi al 2021. In una recente intervista, gli Autori hanno anticipato che, sulla base dei dati preliminari fin qui disponibili, sembra che il crollo dell'aspettativa di vita si sia arrestato nel 2021, specialmente nei Paesi più avanti con le vaccinazioni.

Segnalazione: la versione Omicron del vaccino Moderna non produce sostanziali miglioramenti rispetto al vaccino "tradizionale"?

Un lavoro diffuso sotto forma di preprint (non ancora sottoposto ai referee) illustra i dati di una sperimentazione fatta su primati relativa all'effetto della terza dose vaccinale (booster), confrontando i risultati ottenuti con il vaccino Moderna "tradizionale" e con la nuova versione ottimizzata per la variante Omicron.

I risultati sono davvero molto preliminari sia perché si tratta comunque di un esperimento fatto su cavie animali (sia pure primati), sia soprattutto a causa del numero molto limitato di casi considerati.

Lo studio conferma che l'effetto del booster è quello di aumentare le difese anticorpali rispetto a tutte le varianti virali, ma l'utilizzo del nuovo vaccino specificamente ottimizzato rispetto ad Omicron non sembra produrre effetti migliori rispetto alla versione "tradizionale" del vaccino.

Va considerato il fatto che il booster è stato somministrato a cavie che avevano ricevuto 2 prime dosi di vaccino "tradizionale". Non è chiaro cosa succederebbe se tutte e 3 le dosi fossero somministrate utilizzando la versione del vaccino ottimizzato per Omicron. 

Rimane il fatto che, se simili risultati venissero riprodotti anche sugli esseri umani, lo sviluppo dei nuovi vaccini ottimizzati per la variante Omicron potrebbe essere messo in discussione.