L'Europa ha scelto Pfizer-BioNTech

La commissaria alla salute Stella Kyriakides e la presidente Ursula von der Leyen hanno ufficialmente annunciato che l'Unione Europea oggi ha firmato un nuovo contratto con Pfizer-BioNTech per la fornitura di vaccini anti SARS-CoV-2 per un totale di 1,8 miliardi di dosi (900 milioni già ordinate e 900 milioni opzionate). Le dosi saranno fornite secondo scadenze concordate, fino alla fine del 2023. Se necessario, i vaccini saranno modificati per adattarli alle nuove varianti virali che potrebbero circolare in Europa nei prossimi anni. 

Il nuovo contratto prevede che sia aumentata la produzione del vaccino BioNTech-Pfizer (come preferisce chiamarlo l'Unione Europea) sul territorio europeo. In questo modo l'Europa, oltre a diventare auto-sufficiente, potrebbe coprire anche una parte delle richieste provenienti dal mercato internazionale.

Di fronte a questa scelta, diventa lecito domandarsi se abbia ancora senso che l'Italia spenda denaro pubblico per sviluppare un vaccino "made in Italy" o se invece non sarebbe più conveniente favorire l'inserimento delle aziende italiane nella filiera europea per la produzione dei vaccini ad mRNA.

Ovviamente tutti ci auguriamo che l'ordine che è stato firmato oggi si riveli inutile, ma se - in accordo al parere espresso da numerosi esperti - si dovesse andare incontro ad una situazione di tipo endemico, con la necessità di effettuare richiami vaccinali periodici, la fornitura garantita da questo nuovo contratto potrà soddisfare abbondantemente tutte le necessità dei Paesi europei. I circa 450 milioni di cittadini europei, entro la fine del 2023, avranno a disposizione fino a 4 dosi di vaccino a testa, che si aggiungono ai vaccini già ordinati con precedenti contratti sia da Pfizer-BioNTech che da altri produttori.

Secondo quanto comunicato dall'Unione Europea, una parte dei vaccini che diventeranno disponibili a partire dalla seconda metà del 2021 potranno essere donati a Paesi extra-europei nell'ambito del programma di solidarietà internazionale COVAX. Un'operazione che oltre a soddisfare evidenti esigenze di natura etica, potrà aiutarci a combattere il virus a livello globale, così come è necessario fare quando si affronta una pandemia.

Segnalazione: un editoriale del NEJM su vaccini e varianti virali

La rivista New England Journal of Medicine ha recentemente pubblicato un interessante editoriale [1] nel quale viene brevemente discusso il tema dell'efficacia dei vaccini rispetto alle nuove varianti virali che stanno emergendo in varie parti del mondo. L'articolo prende spunto da recenti pubblicazioni dedicate all'efficacia di due vaccini (AstraZeneca [2] e Novavax [3]) rispetto alla cosiddetta variante sudafricana (B.1.351).

Ambedue i lavori confermano una ridotta efficacia dei vaccini rispetto alle forme sintomatiche (medie o leggere) della Covid-19 indotta dal ceppo virale sudafricano. L'efficacia è particolarmente bassa per il vaccino AstraZeneca. Va comunque detto che questi studi hanno riguardato un numero di casi limitato e che - per quanto riguarda AstraZeneca [2] -  la presenza di volontari con età particolarmente bassa (mediana pari a 30 anni) ha fortemente limitato la probabilità di rilevare forme gravi o addirittura letali anche tra i volontari che avevano ricevuto il placebo. Da un punto di vista statistico, non si può trarre nessuna conclusione rispetto al funzionamento del vaccino nella prevenzione delle forme più gravi di Covid-19.

Gli studi attualmente in corso per la variante sudafricana e quelli appena iniziati per la variante indiana [4] sono solo un esempio della sfida che ci attenderà nel prossimo futuro. Finché il virus continuerà a circolare a livello globale, c'è sempre la possibilità che sorgano nuove varianti che riescono, almeno in parte, a sfuggire agli attuali vaccini. 

Anche se  - almeno in linea di principio - è sempre possibile pensare di riprogettare i vaccini per ottimizzarli rispetto alle nuove varianti in circolazione, non è detto che i tempi tecnici necessari per produrre e somministare le nuove versioni dei vaccini siano tali da riuscire a star dietro alla naturale evoluzione del virus. Il caso inglese è emblematico: la cosiddetta "variante inglese" individuata per la prima volta nel Kent alla fine del 2020 ha rapidamente sostituito i ceppi virali precedenti, ma 6 mesi dopo rischia seriamente di essere soppiantata da una nuova variante importata dall'India. 

Un attento monitoraggio genetico - coordinato a livello mondiale - è essenziale per capire cosa stia effettivamente accadendo e per gestire al meglio le nostre future azioni di contrasto alla pandemia.

Referenze:

1. Kathleen M. Neuzil, "Interplay between Emerging SARS-CoV-2 Variants and Pandemic Control", N Engl J Med 2021; 384:1952-1954, DOI: 10.1056/NEJMe2103931
2. Madhi SA, et al. "Efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 Covid-19 vaccine against the B.1.351 variant". N Engl J Med 2021;384:1885-1898, DOI: 10.1056/NEJMoa210214.
3. Shinde V, et al. "Efficacy of NVX-CoV2373 Covid-19 vaccine against the B.1.351 variant". N Engl J Med 2021;384:1899-1909, DOI: 10.1056/NEJMoa2103055
4. Edara Venkata-Viswanadh, et al. "Infection and vaccine-induced neutralizing antibody responses to the SARS-CoV-2 B.1.617.1 variant", (preprint) bioRxiv 2021.05.09.443299; DOI: 10.1101/2021.05.09.443299

La variante indiana si sta rapidamente sostituendo alla variante inglese proprio in Inghilterra

Le notizie che arrivano dall’Inghilterra ci dicono che la variante indiana sta rapidamente crescendo, sostituendo la variante inglese (quella che gli inglesi chiamano "variante del Kent") proprio nella sua terra d’origine. Un esempio da manuale di come un nuovo ceppo virale più contagioso (ma non necessariamente più pericoloso) si possa rapidamente diffondere soppiantando i ceppi virali pre-esistenti. Il fenomeno per il momento sembra circoscritto alla sola Gran Bretagna, così come era successo all'inizio dello scorso mese di dicembre per la variante inglese.

Allora ci vollero più di tre mesi prima che la variante inglese dilagasse in tutta Europa, dove attualmente rappresenta il ceppo virale dominante. Va tuttavia detto che ci sono grosse differenze rispetto a 6 mesi fa. In particolare, attualmente il livello assoluto della circolazione virale nei Paesi europei è molto inferiore rispetto a quello di fine 2020. Inoltre la campagna di vaccinazione sta progredendo ovunque con buoni risultati.

La situazione dell’Inghilterra è tenuta sotto stretto controllo dalle Autorità sanitarie. Anche grazie ad una efficace rete di analisi genetica dei ceppi virali, l’Inghilterra è in grado di monitorare l’avanzata del nuovo ceppo virale con grande tempismo. Gli ultimi dati a disposizione ci dicono che la variante indiana ha ormai raggiunto il 40% dei 314 distretti sanitari inglesi ed è dominante in 23 di essi. Il numero di campioni virali corrispondenti alla variante indiana è quadruplicato nel giro di 10 giorni ed attualmente la variante indiana corrisponde a circa il 20% di tutte le nuove infezioni registrate in Inghilterra. Le prossime due settimane saranno cruciali per capire la futura evoluzione della pandemia,

 

Al momento non si nota ancora, a livello nazionale, una significativa crescita dei contagi che tuttavia, nel corso dell'ultimo mese, hanno smesso di scendere e si sono attestati intorno ad un valore medio pari a circa 2.000 nuovi contagi giornalieri. Potrebbe essere banalmente l’effetto delle parziali riaperture che hanno interessato la Gran Bretagna durante le ultime settimane. Tuttavia se condireiamo soli i dati dei distretti sanitari dove la variante indiana è ormai dominante, si osserva una significativa crescita dei contagi.

La buona notizia è che non c’è evidenza di una particolare diffusione dei contagi da variante indiana tra coloro che hanno completato il ciclo vaccinale, anche se alcune recenti misure fatte in-vitro hanno dimostrato che l'efficacia degli anticorpi presenti del siero dei convalescenti (da ceppo non indiano) o delle perone vaccinate con vaccini ad mRNA sono circa 7 volte meno efficaci nella neutralizzazione della variante indiana.

 

I contagi evidenziati in Inghilterra riguardano principalmente coloro che non sono stati vaccinati o hanno ricevuto solo la prima dose. Questo fatto ha indotto le Autorità sanitarie britanniche a ridurre i tempi di somministrazione della seconda dose dei vaccini dalle 12 settimane stabilite a gennaio ad 8 settimane. È stata avviata anche una campagna volta a convincere le persone più giovani a sottoporsi a vaccinazione. Ricordo che in Inghilterra coloro che hanno meno di 40 anni ricevono preferenzialmente (se disponibile) un vaccino ad mRNA.

Per il momento il problema della variante indiana sembra circoscritto alla sola Gran Bretagna. Il blocco dei viaggi all’estero imposto dal Governo britannico ha impedito – almeno per il momento – una sua rapida diffusione nel continente europeo. Nelle prossime settimane sarà interessante monitorare attentamente la situazione del Portogallo che accoglie stabilmente un forte flusso di turisti britannici. Il Portogallo fu il primo Paese continentale ad importare la variante inglese già alla fine del 2020 e tale situazione potrebbe ripetersi, considerato che è uno dei pochi Paesi verso cui i turisti inglesi possono muoversi liberamente. L’Italia (per fortuna aggiungo io) è attualmente considerata dal Governo britannico una “zona arancione”, fortemente sconsigliata per i viaggi turistici.

L’Italia, dal canto suo, ha evidenziato un certo numero di casi di variante indiana importati direttamente da lavoratori provenienti dal Paese asiatico. Per il momento sembra che si tratti solo di casi limitati e ben circoscritti. Purtroppo l’Italia non dispone di un sistema affidabile per il tracciamento dei ceppi virali. La recente esperienza fatta con la variante inglese è emblematica: per settimane ci hanno ripetuto che non ci fosse evidenza della sua circolazione e poi a marzo improvvisamente ci hanno comunicato che era diventata la variante dominante. 

 

Speriamo che la stessa storia non si ripeta con la variante indiana.

Anche l'Austria decide di abbandonare il vaccino AstraZeneca

La Svizzera non l'ha mai autorizzato. Danimarca e Norvegia ne hanno bloccato la somministrazione ormai da molte settimane. Ora anche l'Austria ha annunciato la sua intenzione di non impiegare più il vaccino AstraZeneca. 

Il Ministro della Salute austriaco Wolfgang Mueckstein ha dichiarato che probabilmente si somministreranno ancora alcune prime dosi fino al prossimo mese di giugno e che saranno comunque fatti i richiami a chi ha già ricevuto la prima dose, ma non ci sono piani per utilizzi futuri del vaccino AstraZeneca. La decisione è  stata presa tenuto conto della scarsa affidabilità dimostrata da AstraZeneca nel garantire le forniture programmate e della "cattiva stampa" che ha accompagnato la somministrazione del vaccino.

Una decisione tutto sommato realistica, anche alla luce della decisione europea di non rinnovare il contratto di fornitura con AstraZeneca dopo la sua scadenza di inizio estate.

Una singola dose vaccinale produce anticorpi, ma non per tutti

Un nuovo articolo apparso sotto forma di preprint [1], commentato con una nota su British Journal of Medicine [2] ha riportato i risultati di uno studio osservazionale condotto su 8.517 cittadini britannici per misurare lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti per la proteina spike del virus SARS-CoV-2 dopo avere ricevuto una dose di vaccino. I dati riguardano sia il vaccino Pfizer-BioNTech che quello AstraZeneca.

I risultati di questo studio non sono sorprendenti perché era abbondantemente noto che una singola dose vaccinale forniva già una protezione elevata e particolarmente alta per le forme più gravi di Covid-19. L'elemento di novità riguarda lo studio sistematico del livello di anticorpi (lo studio non ha misurato la presenza di cellule T, ovvero la cosiddetta risposta cellulare, come è stato fatto in altri studi [3]). 

In particolare, lo studio ha evidenziato che il 96,4% delle persone che avevano ricevuto uno dei due vaccini aveva sviluppato anticorpi da 28 a 34 giorni dopo la prima dose, salendo al 99,1 %  entro 7 - 14 giorni dalla seconda dose. 

I tassi di sieropositività e i livelli di picco degli anticorpi sono aumentati più rapidamente dopo la prima dose del vaccino Pfizer-BioNTech (89,3%) rispetto ad AstraZeneca (66,3%) da 14 a 20 giorni, ma sono diventati equivalenti per entrambi i vaccini entro 4 settimane.

L'articolo riporta un dato molto significativo: dopo la prima dose ci sono forti disparità nel livello di anticorpi trovati nelle persone vaccinate. Il livello di anticorpi è decisamente più basso per le persone più avanti con gli anni. Nei soggetti di età compresa tra 65 e 79 anni che avevano ricevuto una sola dose, sono stati osservati livelli di anticorpi inferiori negli uomini e nelle persone con una condizione di patologia cronica tra cui diabete, malattie cardiovascolari o anamnesi di cancro, in particolare quelli con carcinoma ematologico piuttosto che di organo solido e quelli attualmente in terapia immunosoppressiva. 

Per i pazienti oncologici il nuovo studio conferma quanto già evidenziato da precedenti pubblicazioni [5].

La buona notizia è che le disparità non persistevano dopo una seconda dose, con titoli anticorpali elevati (≥ 250 U/ml) osservati per quasi tutte le persone di tutte le età, dati demografici e gruppi clinici.

In estrema sintesi, questo lavoro conferma che la copertura ottimale si ottiene solo con la seconda dose vaccinale. Questo vale soprattutto per le persone anziane o affette da particolari patologie. A conferma del fatto che il prolungamento del tempo di somministrazione della seconda dose è una strategia che ha un senso solo quando le poche dosi disponibili si suddividono tra categorie di persone che corrono lo stesso livello di rischio. Non a caso un recente lavoro (spesso citato a sproposito da taluni "esperti" italiani) che ha analizzato con un modello matematico l'impatto delle strategie di rinvio della seconda dose vaccinale, suggerisce di applicare il rinvio solo alle persone di età inferiore ai 65 anni ed in buone condizioni generali di salute [4]. 

 

Rimandare la seconda dose vaccinale destinata ad una persona anziana o fragile per darla a una persona giovane in buona salute, servirà solo per emettere un "Green Pass" in più, ma esporrà la persona anziana o fragile ad un rischio che si sarebbe dovuto evitare.

Referenze:

1. M. Shrotri, et al.,"Spike-antibody responses following first and second doses of ChAdOx1 and BNT162b2 vaccines by age, gender, and clinical factors - a prospective community cohort study (Virus Watch)". MedRxiv preprint (2021) www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.12.21257102v2.
2. G. Iacobucci, "Covid-19: Most UK adults had antibodies after one dose of AstraZeneca or Pfizer vaccine, data suggest", BMJ 2021;373:n1274 https://doi.org/10.1136/bmj.n1274
3. H. Parry, et al. "Extended interval BNT162b2 vaccination enhances peak antibody generation in older people", MedRxiv preprint (2021) https://doi.org/10.1101/2021.05.15.21257017
   
4. Santiago Romero-Brufau, et al.,"Public health impact of delaying second dose of BNT162b2 or mRNA-1273 covid-19 vaccine: simulation agent based modeling study", BMJ (2021); 373:n1087 https://doi.org/10.1136/bmj.n1087 
5. Leticia Monin, et al. "Safety and immunogenicity of one versus two doses of the COVID-19 vaccine BNT162b2 for patients with cancer: interim analysis of a prospective observational study", The Lancet Oncology, April 27, 2021, https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00213-8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Green Pass o foglia di fico?

In questi giorni si discute molto della possibile attivazione di un “passaporto vaccinale” (meglio noto come “Green Pass”) che consentirebbe alle persone vaccinate di superare le residue limitazioni che ancora ci sono nel territorio italiano. L’idea non è nuova ed è già stata applicata in Israele. Anche a livello europeo si sta lavorando (con calma) per arrivare ad un modello unico che potrebbe essere utilizzato per riattivare la mobilità tra i diversi Paesi.

Le diverse proposte sono state oggetto di ampie discussioni che hanno coperto diversi aspetti. In particolare hanno riguardato a) il rispetto della privacy, b) l’eventuale violazione dei diritti fondamentali di coloro che non volessero (o semplicemente non potessero) essere vaccinati e c) la sicurezza dei dati ed i metodi da utilizzare per evitare possibili contraffazioni.

In attesa di arrivare ad un modello europeo condiviso, in Italia si sta discutendo dell’attivazione immediata di una sorta di certificato “light” da rilasciare a chiunque abbia fatto almeno una dose vaccinale. Per costoro verrebbero a cadere tutte le restrizioni, anche per i residenti in Regioni/PPAA che non siano ancora diventate “zona bianca”.

Personalmente non sono sicuro che sia una buona idea rilasciare il Green Pass anche a coloro che hanno ricevuto solo una dose vaccinale. In particolare, vedo due ordini di problemi: a) una volta ottenuto il certificato molti sarebbero disincentivati a fare la dose di richiamo, con il rischio di avere una copertura meno efficace e meno duratura nel tempo e b) come dimostra il caso inglese, non è affatto detto che una sola dose fornisca una adeguata copertura quando circolano particolari ceppi virali. 

L’Italia - fedele al motto “Io speriamo che me la cavo” - fa pochissime analisi genetiche dei ceppi virali in circolazione e rischia di lasciare un'autostrada aperta davanti alle nuove varianti virali più pericolose.

Nel frattempo cresce il tam-tam di coloro che premono per avere al più presto il certificato “light”. Sento ripetere da molti la fake news che “35 giorni dopo la prima dose vaccinale non si correrebbe più alcun rischio”.

Con i 20 milioni di vaccini in arrivo entro la fine di giugno potremo somministrare una dose vaccinale a gran parte degli italiani che non lo hanno ancora ricevuto e così – magicamente – non dovremo più preoccuparci del livello di colore assegnato alle Regioni/PPAA. Semplice, non vi pare?

A me francamente sembra che questa sia una scorciatoia un po’ furbetta, non priva di rischi.

Segnalazione: dipendenza della risposta immunitaria negli anziani in funzione del tempo di ritardo tra la somministrazione delle dosi vaccinali

Un lavoro attualmente ancora sotto forma di preprint discute la risposta del sistema immunitario nelle persone anziane (ottantenni) in funzione del tempo di ritardo tra la somministrazione delle dosi del vaccino Pfizer-BioNTech. 

Sappiamo che, in generale, i vaccini funzionano meno bene per le persone di età avanzata a causa dei possibili problemi legati alla funzionalità del sistema immunitario. Lo studio ha analizzato complessivamente 172 persone separate in due gruppi: a) coloro che avevano ricevuto la seconda dose dopo le canoniche 3 settimane e b) coloro che avevano ricevuto il vaccino dopo 12 settimane, secondo le regole introdotte in Gran Bretagna durante lo scorso mese di gennaio.

A tutti i partecipanti sono stati fatti due prelievi del sangue, alla quinta ed alla quattordicesima settimana dopo la somministrazione della prima dose. In questo modo è stato possibile analizzare, per ciascuno di loro, la risposta immunitaria indotta dal vaccino due settimane dopo la seconda dose vaccinale. 

Per valutare la risposta del sistema immunitario indotta dal vaccino sono state misurate: a) la concentrazione di anticorpi neutralizzanti e b) la cosiddetta risposta cellulare legata alla presenza di cellule T (ovvviamente parliamo di cellule T e di anticorpi specifici per la proteina spike).

Per tutte le persone vaccinate è stato osservato un picco, sia delle cellule T che degli anticorpi neutralizzanti, due settimane dopo aver ricevuto la seconda dose vaccinale. Per chi ha ricevuto la seconda dose dopo 12 settimane il picco anticorpale è mediamente 3,5 volte superiore rispetto a coloro che avevano ricevuto la seconda dose dopo tre settimane. Un effetto opposto è stato osservato per le cellule T: il picco osservato per chi aveva ricevuto la seconda dose dopo 3 settimane è stato mediamente superiore rispetto a quello osservato tra coloro che avevano ricevuto la seconda dose in ritardo.

Un estratto delle figure chiave del lavoro discusso in questo post. Il colore blu si riferisce alle persone che hanno ricevuto la seconda dose dopo 3 settimane, mentre il colore rosso si riferisce a coloro che hanno ricevuto la seconda dose  dopo 12 settimane. A sinistra (figura A) la distribuzione del picco di anticorpi neutralizzanti misurato due settimane dopo la seconda dose. A destra (figura B) la distribuzione del picco della risposta cellulare. La scala verticale è logaritmica. Questa scelta è necessaria per visualizzare valori che cambiano moltissimo all'interno del campione. Il significato della freccia rossa in alto a destra è spiegato nel testo. Le linee orizzontali indicano i valori medi

Osservando i dati sperimentali si nota una grande variabilità dei parametri misurati. Quando si discutono risultati di questo tipo, più che del valore medio ha senso parlare di mediana (valore che suddivide il campione in due parti uguali, metà sopra a tale valore e metà sotto). 

Ad esempio, i punti rossi della figura B comprendono un singolo dato (indicato con la freccia rossa) che presenta un valore altissimo della risposta cellulare. Si tratta di un unico punto mentre tutti gli altri mostrano una risposta che è inferiore fino a 2-3 ordini di grandezza. Lavorando con un numero di casi limitato, un singolo valore molto alto sposta significativamente in alto il valore della media, mentre ha un effetto trascurabile sulla stima della mediana.

Infatti se calcoliamo la mediana della risposta cellulare (figura B) si trova che il valore dei punti blu è pari a 72 contro il valore 20 dei punti rossi. 

La figura relativa alla risposta anticorpale (figura A) mostra una distribuzione dei dati meno disomogenea. Il valore della mediana è pari a 4.030 per chi ha ricevuto il vaccino dopo 12 settimane contro 1.138 per chi ha ricevuto la seconda dose dopo 3 settimane. La distanza che appare nel grafico A tra i valori medi è molto simile a qualla che avremmo visto se, invece della media, fosse stata disegnata la mediana.

Riassumendo, se non ci facciamo distrarre dai valori medi che appaiono nei grafici, si vede che la situazione è quasi perfettamente simmetrica:

1. Il picco della risposta anticorpale è 3.5 volte più alto (rapporto delle mediane) per chi ha ricevuto la seconda dose vaccinale dopo 12 settimane. 
2. Il picco della risposta cellulare è 3,6 volte più alto (rapporto delle mediane) per chi ha ricevuto la seconda dose vaccinale dopo 3 settimane.
   

Secondo gli Autori questi dati dimostrerebbero che ritardando la seconda dose si otterrebbe una risposta immunitaria più duratura nel tempo. Non sono un esperto dell'argomento, ma - a mio avviso - si tratta di una affermazione tutta da verificare perché, per stessa ammissione degli Autori, non è chiaro il ruolo delle cellule T nella protezione a lungo termine indotta dal vaccino. 

Gli Autori ricordano anche che, allungando i tempi di somministrazione della seconda dose, si allungano i tempi durante il quale le persone ricevono solo una copertura parziale e sono quindi esposte a maggiori rischi (Nota aggiunta da me: soprattutto nel caso in cui circolino nuove varianti virali che potrebbero essere resistenti ai vaccini). Questo è esattamente il motivo che ha recentemente spinto la Gran Bretagna a ridurre il ritardo nella somministrazione della seconda dose. 

Paradossalmente, in questo momento, in Italia - proprio partendo dai risultati dell'articolo segnalato in questo post -  c'è chi propone di andare oltre agli attuali 42 giorni, aumentando ulteriormente il ritardo tra la prima e la seconda dose.

Certamente nella pratica, aumentando il ritardo tra le due dosi dei vaccini ad mRNA e portandolo allo stesso livello del vaccino AstraZeneca (12 settimane) si semplificherebbero le procedure amministrative e soprattutto, le persone di età superiore ai 60 anni, al momento della prenotazione non potranno più dedurre, in base alla data fissata per il richiamo, se verrà loro somministrato un vaccino ad mRNA oppure AstraZeneca.