Questo post è la traduzione di un articolo scritto dal prof. Peter Wark, professore presso la Scuola di Medicina e Sanità Pubblica dell'Università di Newcastle (UK). L'intervento del prof. Wark è stato originariamente pubblicato su The Conversation.
Sebbene l'attenzione sia stata in gran parte concentrata sul vaccino, Pfizer sta sviluppando anche un approccio farmacologico, specifico per il SARS-CoV-2. Al momento i risultati sono ancora molto preliminari, ma l’approccio è promettente e potrebbe cambiare radicalmente il nostro approccio verso la cura della Covid-19.
Da febbraio 2020 sono stati provati numerosi farmaci contro la Covid-19, ma - almeno fino ad oggi - nessuno di loro ha prodotto risultati che potremmo definire “risolutivi”. La maggior parte dei farmaci provati mirano a contenere la risposta infiammatoria e immunitaria derivante dall'infezione.
Nel corso di oltre un anno di pandemia, si è scoperto che il corticosteroide Budesonide, somministrato per via inalatoria all'inizio della malattia, riduce la probabilità di sviluppare le complicanze più gravi. Nelle persone ricoverate in ospedale con forme che richiedono la somministrazione d’ossigeno, può essere utile somministrare un trattamento di Desametasone. Nei casi più gravi (pazienti ricoverati in terapia intensiva) il Tocilizumab somministrato per via endovenosa migliora la possibilità di sopravvivenza.
Questi trattamenti non prendono di mira il SARS-CoV-2, ma si limitano a ridurre le conseguenze dell'infezione. Prendere di mira direttamente il virus si è rivelato più difficile.
Come tutti i virus, anche il SARS-CoV-2 deve entrare in una cellula ospite per riprodursi. Lo fa usando la sua proteina spike per attaccarsi alla cellula. Una volta entrato all'interno della cellula, SARS-CoV-2 rimuove il suo rivestimento esterno e rilascia il suo RNA virale (acido ribonucleico). Questo funge da modello, consentendo al virus di replicarsi.
C'è un punto di questo processo di replicazione che può essere sfruttato per attaccare il virus: SARS-CoV-2 trasporta un enzima, la proteasi 3C-like (3CLpro), che svolge un ruolo cruciale nel processo di replicazione. Questa proteasi è quasi identica alla proteasi utilizzata dal virus SARS-CoV-1 (SARS) e simile alla proteasi utilizzata dal virus respiratorio mediorientale (MERS). Quindi un farmaco che riuscisse a colpire efficacemente la 3CLpro e a prevenire la replicazione del virus potrebbe essere utile contro più Coronavirus noti e possibilmente contro quelli che potrebbero emergere nel futuro.
Gli inibitori della proteasi sono stati utilizzati con successo per trattare altre infezioni virali, in particolare infezioni croniche come l'HIV e l'epatite C. Sono stati proposti all'inizio della pandemia come possibile trattamento per la COVID-19. Ma il farmaco per l'HIV lopinavir-ritonavir si è dimostrato inefficace in due studi clinici, con livelli di farmaco probabilmente troppo bassi per funzionare contro il SARS-CoV-2. Una dose più elevata potrebbe essere efficace, ma probabilmente produrrebbe anche più effetti collaterali.
Gli scienziati hanno anche proposto un farmaco antivirale (Remdesevir), originariamente sviluppato per curare l'Ebola. Remdesivir ritarda la capacità del virus di replicare il suo RNA. I primi casi clinici sembravano promettenti e hanno visto la Food and Drug Administration degli Stati Uniti approvare il farmaco per l'uso di emergenza. Ma i risultati di studi randomizzati controllati in pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave sono stati deludenti. Sebbene ci sia stata una riduzione della durata della malattia per i pazienti sopravvissuti, il Remdesevir non ha ridotto significativamente la probabilità di decesso.
Naturalmente, nessuno di questi farmaci è stato progettato specificamente per colpire il virus SARS-CoV-2. Ma nel 2020, Pfizer/BioNtech ha identificato una piccola molecola – denominata PF-00835231 - che blocca la proteasi SARS-CoV-2 3CLpro. La molecola era stata originariamente progettata contro il virus SARS-CoV-1, ma l'enzima nei due virus è quasi identico. PF-00835231, sia da sola, che in combinazione con il Remdesevir, sembra ridurre la replicazione di una serie di Coronavirus tra cui il SARS-CoV-2 negli esperimenti di laboratorio. Ha anche ridotto la replicazione virale in un certo numero di modelli animali, senza segnali di effetti avversi significativi. Ma è importante notare che questi risultati non sono ancora stati pubblicati su riviste scientifiche e quindi non hanno superato il giudizio di referee indipendenti.
Pfizer ha avviato due studi clinici per nuovi farmaci specifici per la COVID-19: PF-07304814, un'iniezione endovenosa per l'uso in pazienti ricoverati con COVID-19 grave e PF-07321332, un farmaco da assumere per via orale che potrebbe essere utilizzato nella fase iniziale della malattia o anche a scopo preventivo. Entrambe sono formulazioni di un inibitore 3CLpro. Questi studi di fase 1 rappresentano la prima fase dello sviluppo del farmaco e, se non ci saranno intoppi, saranno seguiti dagli studi di fase 2 e 3. Di solito questo processo richiede anni, ma poiché la pandemia continua a imperversare a livello globale, Pfizer afferma che, se gli studi di fase 1 avranno successo, i tempi di completamento delle due fasi successive potrebbero essere fortemente compressi, analogamente a quanto è avvenuto per lo sviluppo dei vaccini anti-Covid. Recentemente il CEO di Pfizer ha sostenuto che i nuovi farmaci potrebbero essere disponibili – per uso emergenziale – entro la fine del corrente anno.
Nel corso di oltre un anno di pandemia, si è scoperto che il corticosteroide Budesonide, somministrato per via inalatoria all'inizio della malattia, riduce la probabilità di sviluppare le complicanze più gravi. Nelle persone ricoverate in ospedale con forme che richiedono la somministrazione d’ossigeno, può essere utile somministrare un trattamento di Desametasone. Nei casi più gravi (pazienti ricoverati in terapia intensiva) il Tocilizumab somministrato per via endovenosa migliora la possibilità di sopravvivenza.
Questi trattamenti non prendono di mira il SARS-CoV-2, ma si limitano a ridurre le conseguenze dell'infezione. Prendere di mira direttamente il virus si è rivelato più difficile.
Come tutti i virus, anche il SARS-CoV-2 deve entrare in una cellula ospite per riprodursi. Lo fa usando la sua proteina spike per attaccarsi alla cellula. Una volta entrato all'interno della cellula, SARS-CoV-2 rimuove il suo rivestimento esterno e rilascia il suo RNA virale (acido ribonucleico). Questo funge da modello, consentendo al virus di replicarsi.
C'è un punto di questo processo di replicazione che può essere sfruttato per attaccare il virus: SARS-CoV-2 trasporta un enzima, la proteasi 3C-like (3CLpro), che svolge un ruolo cruciale nel processo di replicazione. Questa proteasi è quasi identica alla proteasi utilizzata dal virus SARS-CoV-1 (SARS) e simile alla proteasi utilizzata dal virus respiratorio mediorientale (MERS). Quindi un farmaco che riuscisse a colpire efficacemente la 3CLpro e a prevenire la replicazione del virus potrebbe essere utile contro più Coronavirus noti e possibilmente contro quelli che potrebbero emergere nel futuro.
Gli inibitori della proteasi sono stati utilizzati con successo per trattare altre infezioni virali, in particolare infezioni croniche come l'HIV e l'epatite C. Sono stati proposti all'inizio della pandemia come possibile trattamento per la COVID-19. Ma il farmaco per l'HIV lopinavir-ritonavir si è dimostrato inefficace in due studi clinici, con livelli di farmaco probabilmente troppo bassi per funzionare contro il SARS-CoV-2. Una dose più elevata potrebbe essere efficace, ma probabilmente produrrebbe anche più effetti collaterali.
Gli scienziati hanno anche proposto un farmaco antivirale (Remdesevir), originariamente sviluppato per curare l'Ebola. Remdesivir ritarda la capacità del virus di replicare il suo RNA. I primi casi clinici sembravano promettenti e hanno visto la Food and Drug Administration degli Stati Uniti approvare il farmaco per l'uso di emergenza. Ma i risultati di studi randomizzati controllati in pazienti ospedalizzati con COVID-19 grave sono stati deludenti. Sebbene ci sia stata una riduzione della durata della malattia per i pazienti sopravvissuti, il Remdesevir non ha ridotto significativamente la probabilità di decesso.
Naturalmente, nessuno di questi farmaci è stato progettato specificamente per colpire il virus SARS-CoV-2. Ma nel 2020, Pfizer/BioNtech ha identificato una piccola molecola – denominata PF-00835231 - che blocca la proteasi SARS-CoV-2 3CLpro. La molecola era stata originariamente progettata contro il virus SARS-CoV-1, ma l'enzima nei due virus è quasi identico. PF-00835231, sia da sola, che in combinazione con il Remdesevir, sembra ridurre la replicazione di una serie di Coronavirus tra cui il SARS-CoV-2 negli esperimenti di laboratorio. Ha anche ridotto la replicazione virale in un certo numero di modelli animali, senza segnali di effetti avversi significativi. Ma è importante notare che questi risultati non sono ancora stati pubblicati su riviste scientifiche e quindi non hanno superato il giudizio di referee indipendenti.
Pfizer ha avviato due studi clinici per nuovi farmaci specifici per la COVID-19: PF-07304814, un'iniezione endovenosa per l'uso in pazienti ricoverati con COVID-19 grave e PF-07321332, un farmaco da assumere per via orale che potrebbe essere utilizzato nella fase iniziale della malattia o anche a scopo preventivo. Entrambe sono formulazioni di un inibitore 3CLpro. Questi studi di fase 1 rappresentano la prima fase dello sviluppo del farmaco e, se non ci saranno intoppi, saranno seguiti dagli studi di fase 2 e 3. Di solito questo processo richiede anni, ma poiché la pandemia continua a imperversare a livello globale, Pfizer afferma che, se gli studi di fase 1 avranno successo, i tempi di completamento delle due fasi successive potrebbero essere fortemente compressi, analogamente a quanto è avvenuto per lo sviluppo dei vaccini anti-Covid. Recentemente il CEO di Pfizer ha sostenuto che i nuovi farmaci potrebbero essere disponibili – per uso emergenziale – entro la fine del corrente anno.
Se le previsioni di Pfizer si rivelassero realistiche, i nuovi farmaci potrebbero essere usati nelle prime fasi della malattia, specialmente nelle persone scarsamente protette dalla vaccinazione o in coloro che non sono stati vaccinati. Considerato il meccanismo di funzionamento, i nuovi farmaci potrebbero essere efficaci contro tutte le varianti di SARS-CoV-2, nonché contro altri Coronavirus noti e forse emergenti.
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