Commento sui dati dello screening fatto in Alto Adige (con una raccomandazione per chi volesse imitarlo)

Vi presento un primo commento sui risultati dello screening fatto recentemente su una significativa parte della popolazione dell'Alto Adige. L'operazione ha dimostrato notevoli capacità dal punto di vista organizzativo, ha certamente contribuito a sensibilizzare la popolazione sui temi della pandemia ed è stata accompagnata da una efficacissima campagna di comunicazione. I numeri finali sono stati comunicati nell'apposito sito curato dalla Provincia Autonoma di Bolzano:

Tratto da: https://coronatest.sabes.it/it/muni

La prima cosa importante da notare è che i numeri complessivi sui casi di positività non riguardano solo i tre giorni ufficiali dello screening (20-22 novembre), ma anche ulteriori 5 giorni di cui due prima (18-19 novembre) e tre dopo (23-25 novembre). Durante questi giorni aggiuntivi sono stati raccolti i risultati dei tamponi rapidi antigenici che vengono correntemente eseguiti da medici e farmacie convenzionate. Non si tratta quindi dei tamponi del vero e proprio screening di massa, ma di quelli che si fanno (esattamente come accade in Trentino) per valutare in tempi brevi lo stato virologico di persone che manifestano sintomi tipici della Covid-19 o che sono state a stretto contatto con persone virologicamente positive.

Se andiamo a disaggregare i dati, balza subito agli occhi che la densità di tamponi positivi riscontrata durante i due giorni precedenti ed i tre giorni successivi allo screening di massa è notevolmente più elevata rispetto ai risultati dei tre giorni dello screening. La cosa non è affatto sorprendente perché è più facile "pescare" i positivi "andando con la barca dove il sonar ci dice che c'è il branco dei pesci".

La differenza è ben visibile nel grafico che ho ricavato dai dati illustrati in tabella:

La linea rossa tratteggiata indica il livello di falsi positivi atteso quando si utilizza uno dei tamponi rapidi antigenici utilizzati durante lo screening. La barra orizzontale dei dati sperimentali indica il periodo di raccolta dei dati

Notiamo che nei giorni 21 e 22 il livello di positivi individuati nel corso dello screening di massa è molto vicino alla linea rossa tratteggiata.

Per capire come ho ricavato l'andamento della linea rossa tratteggiata bisogna andare a vedere le specifiche tecniche dei tamponi rapidi antigenici utilizzati in Alto-Adige. Secondo notizie di stampa durante lo screening di massa sono stati impiegati test di produttori diversi. Io faccio riferimento ad uno di questi prodotti (gli altri hanno caratteristiche simili). Vediamo dunque cosa possiamo imparare dalle specifiche tecniche di un tampone antigenico.

Notiamo che si parla di una sensibilità pari al 93,3% e di una specificità pari al 99,4%. La sensibilità, ovvero la capacità di identificare coloro che risultano positivi anche al tampone molecolare sale al 98,2% per campioni con un numero di cicli di amplificazione Ct inferiore a 33 (ma non specifica quale sia la distribuzione dei valori di Ct di questi campioni). Il numero di cicli di amplificazione Ct utilizzati nelle misure molecolari (PCR) è tanto più basso quanto maggiore è la concentrazione iniziale del virus presente nel tampone. In linea di principio, ogni ciclo raddoppia la quantità di specifiche parti dell'RNA virale presenti nel campione. Tamponi che risultano positivi con Ct minore di 20-25 sono caratterizzati da un'alta concentrazione virale. In genere vengono classificati come virologicamente negativi i tamponi che non generano un  segnale apprezzabile dopo circa 37-40 cicli di amplificazione. Quindi, molto grossolanamente, Ct = 33 corrisponde ad una concentrazione virale che è 10-100 volte superiore rispetto al valore minimo misurabile con la tecnica PCR. 

Rappresentazione ultra-semplificata dell'andamento della carica virale di una persona infettata da SARS-CoV-2 in funzione del tempo. Il valore massimo della carica virale varia sensibilmente a seconda della persona infettata. Per i sintomatici, la comparsa dei sintomi coincide - più o meno - con il raggiungimento del picco della carica virale. A causa della sensibilità limitata, i tamponi rapidi antigenici riescono a rivelare solo le persone virologicamente positive con carica virale più alta. In genere viene raccomandato di effettuare il tampone subito dopo la comparsa dei sintomi. Per i soggetti asintomatici manca il riferimento ad una data certa (comparsa dei sintomi) e quindi la somministrazione del tampone antigenico avviene forzatamente "alla cieca".

Qui di seguito, mostro il risultati di uno studio indipendente fatto presso l'Università di Ginevra dove si confrontano i positivi rilevati con un tampone rapido rispetto a quelli ottenuti con tecnica PCR, in funzione del valore di Ct. Vedete come all'aumentare di Ct il tampone rapido antigenico perda progressivamente un numero crescente di positivi:

 

Cosa vogliono dire questi numeri? I tamponi antigenici non trovano i positivi con carica virale più bassa, quelli che si sarebbero potuti trovare usando i tamponi molecolari. Queste persone possono avere carica virale bassa perché stanno per uscire dalla condizione virologicamente positiva (e tutto sommato non è un grosso problema) oppure  perché sono stati contagiati da pochissimi giorni e non hanno ancora raggiunto il livello massimo di carica virale (e la manifestazione degli eventuali sintomi). Questa seconda categoria di falsi negativi genera un problema significativo perché ci impedisce di individuare e mettere sollecitamente in quarantena persone che entro pochi giorni potrebbero diventare fortemente contagiose.

Il problema opposto è costituito dai falsi positivi. Ecco cosa scrive in proposito la FDA: "Like molecular tests, antigen tests are typically highly specific for the SARS-CoV-2 virus. However, all diagnostic tests may be subject to false positive results, especially in low prevalence settings. Health care providers should always carefully consider diagnostic test results in the context of all available clinical, diagnostic and epidemiological information. Test interference from patient-specific factors, such as the presence of human antibodies (for example, Rheumatoid Factor, or other non-specific antibodies) or highly viscous specimens could also lead to false positive results". Sulla base delle specifiche, per il test rapido antigenico PANBIO ci attendiamo uno 0,6% di falsi positivi ovvero di persone che sarebbero non infette (negative al tampone molecolare), ma che il tampone antigenico individua erroneamente come positive. Non sono molte in percentuale, ma  - se la prevalenza del campione di persone sottoposte a test è bassa - possono produrre un effetto ragguardevole.

Notiamo inoltre che nel foglio delle specifiche non viene detto nulla rispetto al livello di confidenza con cui sono stati stimati i valori della sensibilità e della specificità. Cercando tra i documenti si scopre che la misura è stata fatta su un campione di soli 241 casi, di cui 60 positivi e 181 negativi al tampone molecolare. Un po' pochi per fare una statistica degna di questo nome. Ad esempio, per la specificità è stato individuato un falso positivo su 181 casi. Brutalmente parlando, potremmo dire che il livello di confidenza (95%) della specificità potrebbe andare da 98,2 fino a 100. Ovviamente servirebbero misure più accurate per approfondire questo punto. Ma anche prendendo per buono il valore che appare nel foglio delle specifiche (99,4%) dovremmo comunque aspettarci uno 0,6% di falsi positivi che è esattamente il livello indicato dalla linea rossa tratteggiata che appare nel grafico mostrato sopra.

Cosa possiamo ragionevolmente dedurre da questi dati?

• Durante la seconda e terza giornata dello screening di massa sono stati trovati 1468 positivi. La maggioranza di questi casi potrebbero essere falsi positivi legati alla specificità del tampone antigenico.
• 884 positivi (probabilmente quasi tutti veri considerato il tasso di positività molto superiore allo 0,6%) sono stati riscontrati nei due giorni precedenti lo screening di massa e nei tre giorni successivi. A livello di comunicazione, questo dato è stato aggiunto a quello dello screening di massa facendo apparire numeri complessivi di positivi decisamente più alti rispetto a quelli dello screening vero e proprio.
• Durante il primo giorno dello screening di massa sono state testate 92.620 persone trovando 1118 positivi. Di questi circa la metà erano probabilmente falsi positivi.
• In sintesi, tolti i probabili falsi positivi, il numero di positivi effettivamente individuato durante i tre giorni dello screening di massa ammonta a circa 750 casi contro un valore ufficiale pari a 2731 positivi e rispetto ai 3615 casi comunicati ai mezzi di informazione sommando ai dati dello screening quello dei giorni precedenti e successivi. Risultato apprezzabile, ma circa 1/5 di quanto comunicato.
• Impossibile stimare quanti siano stati i "debolmente positivi" che sono stati classificati come "falsi negativi" a causa della limitata sensibilità del test antigenico. Sarebbe comunque interessante sapere quanti di coloro che sono risultati negativi durante lo screening di massa siano stati trovati positivi nei giorni immediatamente successivi. Facendo un contact-tracing a ritroso di questi contagiati (da chi e quando sono stati presumibilmente contagiati)  potremmo ricavare informazioni molto interessanti.
  
• Quanto ai 95.000 nuovi contagi che l'operazione di screening di massa avrebbe potenzialmente evitato, stendo un velo pietoso e invito chi ha fatto il calcolo ad un rapido ripasso del concetto di indice di trasmissione del contagio.

Prima di concludere, mi permetto di dare un consiglio (non richiesto) a quegli amministratori pubblici che vorrebbero estendere al Trentino l'esperienza dell'Alto Adige. 

 

Io non ho mai fatto sconti alla Provincia di Trento ed ho sempre segnalato quelli che ritenevo (e ritengo) essere gravi errori nella gestione della pandemia. Ma devo dichiararmi d'accordo quando si sottolinea che invece di spendere tempo e denaro in operazioni "molto fumo e poco arrosto" sia molto più utile garantire a tutti i trentini l'accesso immediato ai tamponi rapidi antigenici utilizzando strutture facilmente accessibili 7 giorni su 7, diffuse su tutto il territorio provinciale. Concordo anche sul fatto che l'accesso ai tamponi antigenici debba essere filtrato dai medici per selezionare solo le persone che - sulla base delle specifiche dei tamponi utilizzati - ha senso sottoporre a questo tipo di analisi. Purché poi i dati sui positivi vengano resi pubblici.